АНАЛИЗ ТЕНДЕНЦИЙ В ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПЕРВИЧНОЙ УПАКОВКИ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ В РФ
Авторы: А.Е. Булатов, Е.О. Трофимова, С.-Петербургская химико-фармацевтическая академия.
Для инфузионных растворов первичная упаковка является одной из принципиальных характеристик с точки зрения технологии производства и условий дистрибьюции. Упаковка из полимерных материалов обладает целым рядом преимуществ перед стеклянными флаконами, что определяет ее лидерство на мировом рынке. В последние десятилетия в России созданы значительные производственные мощности, ориентированные на выпуск растворов в полимерной упаковке.
Инфузионные растворы (ИР) – специфический класс лекарственных препаратов, почти в полном составе представленный в Перечне ЖНВЛП. В технологическом плане ИР относятся к одной из наиболее сложных групп лекарственных форм. Согласно данным IMS Health, в 2011 г. продажи ИР в России оценивались в 9,225 млрд. руб. в конечных ценах, что составляет 1,52% от всего российского фармацевтического рынка.
Темпы роста продаж этой группы на фоне роста потребления ИР как таковых, а также в результате сокращения внутрибольничной заготовки (следствие действия Федерального закона «Об обращении лекарственных средств», наложившего запрет на аптечное изготовление растворов, выпускаемых промышленными предприятиями) достигли в последние годы высоких показателей, которые значительно превышают динамику всего рынка (в 2011 г. рост продаж составил 119% против 111% на всем рынке). Раствор натрия хлорида – наиболее широко используемый инфузионный раствор – с 2009 г. стабильно занимает первое место в рейтинге продаж госпитальных препаратов. Доля отечественной продукции на этом рынке велика и составляет 90% в натуральных показателях и 2/3 – в стоимостных, что неудивительно, учитывая объективную необходимость приближения производства инфузионных растворов к местам их потребления и, соответственно, развития локальных производств.
Прогресс в технологии привел к тому, что выбор первичной упаковки при производстве инфузионных растворов значительно расширился. По оценкам авторов данной статьи, за последние 14 лет около 60% мощностей по производству ИР было вновь создано или реконструировано. Применение новых технологий и нового оборудования привело к принципиальным изменениям в использовании первичной упаковки (традиционно российский рынок был рынком стеклянных флаконов) и представляет несомненный интерес для анализа.
Характеристика различных видов первичной упаковки инфузионных растворов
Под первичной упаковкой понимаются все упаковочные материалы, которые контактируют непосредственно с лекарственным средством. К основным видам первичной упаковки инфузионных растворов относятся:
- стеклянные флаконы,
- пластиковые контейнеры:
- бутылки из полиэтилена (ПЭ) или полипропилена (ПП);
- пакеты (мешки) из поливинилхлорида (ПВХ);
- пакеты (мешки) из не-ПВХ (многослойные полиолефиновые пленки).
Основными требованиями к первичной упаковке являются: химическая инертность упаковки, обеспечение стабильности лекарственного средства (должен быть обеспечен срок годности не менее 2 лет); герметичность, защита раствора от воздействия окружающей среды (влаго-, паро- и газонепроницаемость); допустимость проведения тепловой стерилизации неасептических растворов и обработки упаковки для обеспечения асептических условий производства; возможность проведения визуального и/или оптического контроля качества инфузионных растворов, в т.ч. и на наличие механических включений. Упаковка должна отвечать современным экологическим нормам и требовать минимальных затрат на утилизацию. В условиях медицинской практики важны такие качества, как простота и надежность в применении, а также возможность введения в первичную упаковку дополнительных лекарственных препаратов. Желательно, чтобы упаковка была удобной для транспортировки и хранения и недорогой.
Традиционно в качестве первичной упаковки инфузионных растворов используют стеклянные флаконы. Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. Стекло является наиболее экологически чистым материалом, обладает самой высокой степенью паро- и газонепроницаемости, химической устойчивости, температурной стойкости, прозрачности и механической прочности. Одновременно это наиболее тяжелая и объемная упаковка, с которой связаны самые высокие затраты на хранение, использование в производстве и перевозку.
На сегодняшнем этапе развития фармацевтического производства оптимальным и целесообразным является использование стеклянных флаконов для производства ИР с кислород-чувствительными продуктами, такими как аминокислоты и жировые эмульсии, а также для обеспечения длительных сроков годности ИР. Высокая температурная стойкость и технологичность обеспечивают им предпочтение при выпуске асептических препаратов, когда требуется предварительная стерилизация и апирогенизация флаконов при температурах порядка 300 о С.
Упаковка из полимерных материалов представлена в виде пакетов (мешков) и флаконов (бутылок). Полимерные моно- и многослойные пленки, как на основе поливинилхлорида (ПВХ), так и на основе не-ПВХ полимеров, из которых формируются пакеты (мешки) для инфузионных растворов, стали использоваться в 50-е годы прошлого столетия. Такая упаковка была предназначена в первую очередь для использования растворов в условиях военных действий и чрезвычайных ситуаций. Однако в дальнейшем она получила широкое распространение и в обычной медицинской практике.
Исторически сложившееся широкое использование пленок на основе ПВХ имеет объективное технико-экономическое обоснование, которое заключается в прозрачности и гибкости этого материала, технологичности сварки, невысокой себестоимости. Недостатками пленок из ПВХ и изготовленных на их основе пакетов (мешков) являются: необходимость добавлять пластификаторы (которые потом экстрагируются раствором), экстракция лекарственных веществ, относительно низкая барьерность для проникновения кислорода и водных паров, образование в процессе утилизации (сжигания) высокотоксичных диоксинов. Несмотря на недостатки, пленки на основе ПВХ еще долгие годы будут использоваться в производстве ИР, поскольку, например, хранение человеческой крови и ее компонентов производится исключительно в пакетах из ПВХ.
Для получивших в последние годы широкое распространение полиолефиновых пленок часто используют обобщающий термин «полиолефины» (polyolefins). К полиолефинам относятся наиболее распространенные термопласты, представителями которых являются ПЭ, ПП, полибутилен и их сополимеры. Их отличают высокая химическая стойкость к большинству химически активных сред, жесткость, стабильность размеров изделий в широком диапазоне температур, сохранение высокой эластичности при низких температурах. Все чаще для изготовления пакетов используются полиолефиновые пленки на основе так называемых мягких ПП. Это композиции из смешанного материала без ПВХ и, соответственно, без пластификаторов. Как правило, ПП модифицируются за счет добавления термопластичных эластомеров. В результате они приобретают свойства, схожие с ПВХ, но без вредных характеристик обычных мягких ПВХ-материалов. Технические свойства не-ПВХ материалов отличаются по многим пунктам от ПВХ. Так, например, типичная толщина ПВХ пленки составляет 0,35 мм, в то время как для мягких ПП вполне достаточно толщины от 0,19 до 0,2 мм.
Полимерные флаконы получают методом экструзии из гранул ПЭ или ПП. Создателем этой упаковки (bottelpack®) и технологии (Blow-Fill-Seal Technology), разработанной в начале 70-х годов прошлого века, является компания Rommelag (Швейцария). Уже из самого названия технологии становится понятно, что после формирования флаконов сразу же идет их заполнение раствором и запайка.
Распространенность различных видов первичной упаковки на мировом рынке и в России
Изучение ситуации на мировом рынке свидетельствует о том, что существуют сложившиеся региональные особенности в использовании различных видов упаковки при производстве инфузионных растворов. На американском континенте (в США, Канаде, странах Латинской Америки) в настоящее время доминируют пакеты из ПВХ и не-ПВХ пленок. В Европе позиции стеклянной упаковки остаются сильными, хотя ее доля в общей структуре рынка инфузий постепенно сокращается. Наибольшую приверженность к стеклянным флаконам среди европейских стран демонстрирует Италия. Традиционно стеклянные флаконы доминируют на фармацевтических рынках России и Китая.
Мировые тенденции в использовании первичной упаковки инфузионных растворов достаточно очевидны. Доля стеклянных флаконов неуклонно снижается, а доля упаковки из полимерных материалов растет. Уже в 2005 г. ИР в полимерной упаковке составляли более 60% всего мирового рынка этой продукции (рис. 1).
В России в последнее десятилетие наблюдаются похожие тенденции (рис. 2). Согласно данным IMS Health, с начала 2000-х годов доля полимерной упаковки в структуре российского рынка инфузий выросла в 3 раза и составила к 2010 г. 32%.
Преимущества технологии производства растворов в полимерной упаковке
Наблюдаемые тенденции объясняются, прежде всего, достоинствами технологии производства растворов в многослойных полиолефиновых пакетах, которые оценены компаниями-производителями. Речь идет в первую очередь о возможности производства на одной автоматической линии полностью готовых к употреблению пакетов. Автоматические линии обладают высокой производительностью (до 6 000 пак./час) и гибкостью – возможностью быстрой переналадки при переходе с одного формата пакетов на другой. По этим показателям данная технология превосходит и технологию выпуска растворов в стеклянных флаконах, и технологию bottelpack®.
Важно и то, что при производстве растворов в многослойных полиолефиновых пакетах требуется гораздо меньше производственных площадей. Например, для размещения автоматической линии по формированию пакетов и розливу растворов производительностью 2 500 пак./час необходимо всего порядка 50 кв. м производственных площадей. Для сравнения: аналогичная по производительности линия для стеклянных флаконов занимает порядка 200 кв. м (эти расчеты выполнены на основе разработки и реализации реального проекта). Разница в необходимых производственных площадях в итоге приводит к принципиальным различиям в инвестиционных затратах на создание чистых помещений для организации производства.
Стоимость многослойных полиолефиновых пленок и комплектующих для производства пакетов постоянно снижается, а количество производителей исходных материалов постоянно растет. Расчеты показали отсутствие принципиальной разницы между себестоимостью исходных упаковочных материалов для производства пакетов (которые пока еще в России, к сожалению, не производятся и приобретаются по импорту) и стоимостью материалов российского производства для выпуска инфузионных растворов в стеклянных флаконах (флаконы, резиновые пробки, алюминиевые колпачки) при аналогичном объеме наполнения упаковки. При этом производство ИР в пакетах значительно выигрывает за счет меньшей энергоемкости и трудоемкости производства и меньшего потребления дорогостоящей воды для инъекций (ВДИ).
Преимущество производства инфузионных растворов в многослойных полиолефиновых пакетах заключается также в экономии складских площадей: для хранения исходных материалов (пленка, порты, пробки). По нашим расчетам, требуется на 20–25% меньше площади, чем для хранения стеклянных флаконов. Достоинством является также небольшой вес упаковки. Масса пустого пакета для объема 500 мл составляет около 11 г. Масса пустого стеклянного флакона, изготовленного по стандарту ISO 8536-1, составляет 220 г, а вес флакона объемом 500 мл, изготовленного в соответствии с ГОСТ 10782-85, составляет 340 г. То есть стеклянная тара в 20–30 раз тяжелее, чем полимерные пакеты, и такая разница в весе имеет принципиальное значение с точки зрения облегчения труда медицинского персонала.
Пакеты обеспечивают более надежную по сравнению со стеклянными флаконами защиту от подделок и перепутывания в процессе производства и межоперационного хранения, т.к. выходят с автоматической линии полностью маркированными и практически невскрываемыми. Пакеты могут быть многокамерными (как правило, 2- и 3-камерными) и содержать несовместимые друг с другом лекарственные субстанции (в виде растворов, эмульсий, порошков), которые объединяются в одном пакете непосредственно перед применением (важное преимущество пакетов и перед стеклянными флаконами, и перед флаконами из ПЭ или ПП). Пакеты могут иметь специальные системы соединений и разъемов. В них могут выпускаться инфузионные растворы объемом до 5 000 мл, в то время как для флаконов стандартом считается объем не выше 500 мл.
Целый ряд преимуществ имеет также производство инфузионных растворов по технологии bottelpack®. В этом производстве используется всего один вид сырья – гранулы ПЭ или ПП. Отходы материалов могут быть вновь использованы в производстве. Бутылка состоит всего из трех частей: изготовленной и запаянной бутылки, колпачка (из того же материала, что и бутылка), мембраны из синтетического каучука или термопластичных эластомеров (уже предварительно встроена в колпачок). Для этого производства характерна высокая надежность процесса, низкий риск микробной контаминации и загрязнения механическими частицами. Бутылки идеально подходят для непрерывного производства простых водных ИР большими сериями и с малым количеством переходов. При данных условиях это самая экономичная из всех видов современной упаковки. Овальная или плоская форма бутылок, их жесткость и устойчивость позволяют полностью автоматизировать производство и максимально сократить применение ручного труда при технологических операциях. При использовании системы закрытия полимерных бутылок, известной как евро-колпачок, ИР не вступает в прямой контакт с резиновой мембраной, расположенной внутри пластикового колпачка. В результате исключается диффузия посторонних веществ из резины (полимера) пробки в раствор.
Общие технические, экономические и организационные проблемы, с которыми приходится сталкиваться при создании производства ИР в полимерных упаковках (как в бутылках, так и в пакетах), обусловлены во многом отсутствием отечественного оборудования. Используемое в данном случае импортное оборудование характеризуется высокой стоимостью, длительными сроками изготовления, необходимостью использования импортных комплектующих. Сложность в эксплуатации требует наличия высококвалифицированного персонала для адекватного технического сервиса и производства качественной продукции. В процессе производства возникают проблемы организации надежного визуального контроля растворов на механические включения. Возможен брак из-за негерметичности упаковок.
Оценка мощностей по выпуску инфузионных растворов с различными видами упаковки в РФ
В целях оценки состояния и перспектив развития производства инфузионных растворов в России авторами статьи был проведен аудит имеющихся производственных мощностей, методика и предварительные результаты которого ранее уже были опубликованы в журнале «Ремедиум» . Представляем уточненные обобщенные данные по состоянию на ноябрь 2012 г. с разделением по видам первичной упаковки (табл. 1).
Суммарные производственные мощности рассматриваемых предприятий составляют 385 млн. стандартных упаковок (объемом 500 мл). Большая часть производственных мощностей, эквивалентная выпуску 285 млн. стандартных упаковок, использует в качестве первичной упаковки стеклянные флаконы (74%), меньшая часть – полимерные материалы (100 млн. стандартных упаковок, или 26%). Мощности, производящие растворы в полимерных бутылках, составляют 8,3% (32 млн. стандартных упаковок), мощности, выпускающие растворы в пакетах из полимерных пленок, – 17,7% (68 млн. стандартных упаковок).
Таким образом, в настоящее время более четверти всех имеющихся в стране производственных мощностей рассчитаны на выпуск ИР в полимерной упаковке, и созданы они были в последние 14 лет. Все это свидетельствует о качественных изменениях, которые произошли в сфере производства инфузионных растворов. В принципе, речь идет о технологической революции, которая коснулась одного из важных направлений российского фармацевтического производства.
Выводы
Анализ данных по производству и потреблению ИР показал устойчивый рост доли растворов, выпускаемых в полимерной упаковке, как во всем мире, так и в России. Это объясняется серьезными технологическими и экономическими преимуществами использования полимерных материалов в качестве первичной упаковки для выпуска большинства наиболее потребляемых базовых инфузионных растворов (натрия хлорида, поликомпонентных солевых растворов, глюкозы и т.д.).
В настоящее время в России созданы значительные производственные мощности по выпуску растворов в полимерных упаковках, причем это современные производства, которые в наибольшей степени подготовлены к грядущему переходу фармацевтической отрасли на работу по стандартам GMP. В связи с этим можно смело прогнозировать дальнейшее увеличение доли инфузионных растворов в полимерной упаковке (и соответственно, сокращение – в стеклянной) в структуре производства и потребления в России. Этой тенденции будет способствовать значительно ускорившееся в связи с вступлением в силу Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» замещение внутрибольничной заготовки растворов их промышленным производством, а также жесткое государственное регулирование цен на препараты из Перечня ЖНВЛП, куда входят все основные растворы, требующее от производителей ИР и дистрибьюторов жесткого контроля над издержками.
Источник: Ремедиум №1 (2013)
